Nowotwory
skóry są najczęściej występującymi nowotworami złośliwymi
człowieka – stanowią aż 30% wszystkich złośliwych nowotworów
wśród rasy białej. Raki podstawnokomórkowe i płaskonabłonkowe
skóry są rozpoznawane każdego roku u ponad miliona osób na całym
świecie. Najgroźniejszym rakiem skóry jest niewątpliwie czerniak
– który stanowi około 2% nowotworowych zmian skórnych. Wywodzi
się on z komórek melanocytarnych. Na rozwój nowotworów skóry
mają wpływ zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe.
Nowotwory skóry są łatwe do obserwowania ze względu na swoją
lokalizację – dlatego tak ważne są kampanie na rzecz świadomości
i zwiększenia wiedzy na temat czerniaka i innych nowotworów skóry.
Miesiącem Świadomości Nowotworów Skóry jest maj.
Czynniki
ryzyka zachorowania na nowotwory skóry.
Winę
za nowotwory skóry przypisuje się przede wszystkim nadmiernej
ekspozycji na promieniowanie słoneczne. Nowotworzeniu sprzyja bardzo
jasna karnacja, piegi, jasne włosy, skłonności do oparzeń
słonecznych, oraz liczne znamiona barwnikowe. Szczególnie szkodliwe
są krótkie, bardzo intensywne okresy ekspozycji na promieniowanie
słoneczne – zwłaszcza kiedy nie jesteśmy do tego przyzwyczajeni.
Także liczne poparzenia w dzieciństwie mogą nasilać ryzyko
wystąpienia raka skóry (w tym czerniaka) w życiu dorosłym.
Wiek
wydaje się mieć istotny wpływ w przypadku rozwoju raka
płaskonabłkonkowego i podstawnokomórkowego skóry – częstość
zachorowania rośnie wykładniczo wraz z wiekiem. Średnia
zachorowania na czerniaka wynosi 53 lata i jest stosunkowo niska w
porównaniu do innych nowotworów złośliwych. W przypadku czerniaka
nie obserwuje się wykładniczego wzrostu zachorowalności wraz z
wiekiem. Zdecydowanie częściej chorują mężczyźni – aż o 67%
częściej niż kobiety. Przeżywalność także jest zdecydowanie
gorsza u mężczyzn niż w przypadku kobiet.
Mimo,
iż nowotwory skóry - jak sama nazwa wskazuje występują przede
wszystkim w obrębie skóry, to czerniak złośliwy może umiejscowić
się także w niektórych przypadkach w obrębie błony przewodu
pokarmowego, w gałce ocznej, a nawet w mózgu.
Przypuszcza
się, że w patogenezie czerniaka udział ma zarówno ekspozycja na
promieniowanie ultrafioletowe A (UVA) jak i B (UVB). Osoby, które w
ciągu życia narażone były na liczne oparzenia słoneczne mają
podwyższone ryzyko zachorowalności na raka skóry. Także
korzystanie z solariów podwyższa to ryzyko. Promieniowanie UV
powoduje liczne zmiany w materiale genetycznym - komórki zaczynają
mutować. Marketami podwyższonego ryzyka są także liczne znamiona
dysplastyczne skóry.
Badania
potwierdziły także, że stan hipoksji może mieć związek z
rozwojem czerniaka skóry. Stan niedotlenienia wpływa na liczne
procesy tj. immunosupresja, czy angiogeneza. Łagodna hipoksja
indukuje ścieżkę przeżycia z udziałem czynnika HIF-1, co
zapobiega starzeniu się melanocytów, a co za tym idzie – sprzyja
nowotworzeniu. Częstym onkogenem aktywowanym w komórkach czerniaka
jest BRAF, który stymuluje aktywację czynnika HIF-1, co z kolei
zwiększa szanse na przeżycie komórek w warunkach hipoksji. Takie
zmutowane komórki, które posiadają mutacje w BRAF mają znacznie
większe szanse na przeżycie. Mutacje w BRAF są często
identyfikowane w komórkach znamion barwnikowych.
Czynniki
genetyczne.
Około
10% czerniaków ma podłoże dziedziczne. Identyfikacja genów
odpowiedzialnych za rodzinną postać czerniaka pozwoliła na lepsze
zrozumienie mechanizmów molekularnych tej choroby. W około połowie
przypadków rodzinnego czerniaka stwierdza się obecność mutacji z
jednym z dwóch genów: CDKN2A i CDK4. Pierwszy z nich koduje dwa
produkty, które odpowiadaj ą za hamowanie postępu cyklu
komórkowego. Także mutacje w genach naprawy uszkodzeń DNA
predysponują do zachorowalności na różne nowotwory skóry. Są to
tzw. geny XP. Osoby posiadające wadliwe geny XP chorują przede
wszystkim na płaskonabłonkowe nowotwory skóry oraz na czerniaka –
i to zazwyczaj w młodym wieku.
Kolejnym
genem, który ma związek z dziedziczna postacią raka skóry jest
MC1R – receptor melanokortyny. Wykazano ścisły związek pomiędzy
różnorodnością genetyczną w obrębie MC1R a pigmentacją skóry
i włosów. Okazuje się, że u osób, u których receptory
melanokortynowe uległy mutacji i zaburzona jest reakcja polegająca
na zwiększonym wytwarzaniu melanokortyny w odpowiedzi na ekspozycje
na słońce i tym samym bardziej dotkliwe w ich przypadku jest
uszkodzenie DNA indukowane promieniami UV, ryzyko zachorowania na
czerniaka jest wyższe. Osoby takie będą trudno się opalały, będą
miały skłonności do oparzeń słonecznych.
W
przypadku czerniaka złośliwego często obserwuje się także
mutacje w genie TP53. Jest to gen supresorowy, który koduje białko
mające udział w kontroli podziałów komórkowych oraz w naprawie
uszkodzonego DNA. Mutacje w obrębie tego genu prowadzą do utraty
funkcji pełnionych przez to białko. Mutacje TP53 powstają zarówno
w obrębie znamion, jak i na skórze niezmienionej, ale wystawianej
długotrwale na działanie promieniowania UV. Mutacje w obrębie TP53
stwierdza się w wielu nowotworach.
U
pacjentów chorych na czerniaka potwierdzono także zmianę ekspresji
genów związanych z przekazywaniem sygnałów (szlak kinazMAPK/ERK),
apoptozą, w genach: NRAS, BRAF, RHOC, KIT, APAF1, CCND1, CDKN1A,
CDKN2A, BCL6, a także w genach kodujących czynniki transkrypcyjne,
np. AP1. Z rakiem skóry powiązano również mutacje w obrębie
onkogenów NRAS (należą do rodziny genów kodujących tzw. białko
G – guanozynotrifosfatazę GTPazy [29]) i BRAF (gen kodujący
domenę kinazy serynowo-treoninowej,kluczowego składnika ścieżki
sygnałowej MAPK). Spośród ogólnej liczby nowotworów złośliwych
mutacje w tych genach spotyka się w ponad 50% przypadków. Mimo iż
mutacje w obrębie genu BRAF są powszechne w czerniaku oraz
znamionach barwnikowych,to rola promieniowania UV w uszkodzeniach
BRAF wciąż nie jest do końca jasna.
Leczenie
i zapobieganie.
Najlepszą
ochroną przed rakiem skóry jest rozważne korzystanie z promieni
słonecznych. Osoby, które posiadają dużą liczbę znamion
barwnikowych i znamion dysplastycznych powinny regularnie badać się
u dermatologa. Jeśli w rodzinie wystąpiły przypadki czerniaka –
zaleca się badania skóry co najmniej raz na pół roku. W przypadku
nowotworów skóry pojawiających się w rodzinie warto wykonać
testy genetyczne, które pomagają w oszacowaniu ryzyka zachorowania
w przyszłości.
Warto
mieć na uwadze, że rak skóry wykryty w wczesnym stadium jest
niemal całkowicie wyleczalny. W przypadku, kiedy nie doszło do
powstania przerzutów - zazwyczaj wystarczy chirurgiczne usunięcie
zmian zmienionych nowotworowo. Jeśli rak przemieścił się do
okolicznych węzłach chłonnych – należy je wyciąć. Niestety –
gdy dojdzie do rozsiania nowotworu po całym organizmie – szanse na
5 letnie przeżycie są niewielkie i wynoszą około 10%. Dlatego tak
ważna jest profilaktyka czerniaka!
Źródła:
- Kapka-Skrzypczak L., Dudra-Jastrzębska M., Czajka M., Raszewska-Famielec M., Popek S., Sawicki K., Kruszewski M., „Charakterystyka kliniczna oraz molekularne podstawy nowotworów skóry”, Hygeia Public Health, 2014, 49(1):39-45,
- Mary S. Brady, MD; Aradhana Kaushal, MD; Christine Ko, MD; Keith Flaherty, MD, „Czerniak i inne nowotwory złośliwe skóry",
- Olbryt M., „Rola mikrośrodowiska nowotworowego w powstaniu i progresji czerniaka skóry”, Postępy Hig. Med. Dośw., 2013, 67: 413-432.