Testy
genetyczne zyskują coraz większą popularność. Jednak wielu
pacjentów, którzy decydują się na zrobienie testów genetycznych
otrzymują niezbyt zrozumiałe wyniki. Często wyniki te pokazują,
że odziedziczyli oni wariant genu o nieznanym do końca znaczeniu,
który powiązany jest np. z choroba nowotworową. Taki wariant może
(lub tez nie) zwiększać ryzyko choroby nowotworowej. Brak
logicznego i wyczerpującego wyjaśnienia po badaniach genetycznych
wzbudza w wielu pacjentach niepokój.
W
badaniach opublikowanych w 2000 roku w magazynie Genetics
scharakteryzowano blisko 2000 wariantów genu BRCA1 powiązanego z
rakiem piersi, co było nadzieją na uporządkowanie, który wariant
jest szkodliwy, a który ryzyka zachorowalności nie zwiększa.
Dziś testy genetyczne
są wykonywane coraz częściej przy pomocy sekwencjonowania całych
genomów, dlatego bardzo ważne jest, aby pacjenci, którzy
odziedziczyli jakiś wariant genu, mogli otrzymać wyjaśnienie, czy
dany wariant jest szkodliwy, jeśli tak to dlaczego, oraz za jakie
funkcje badany gen odpowiada. Dla przykładu, badania przeprowadzone
w 2014 roku pokazały, że aż 42% pacjentów z rakiem piersi, którzy
otrzymali wyniki z testu badającego 25 genów, odziedziczyli wariant
genu o nieznanym znaczeniu. Z taką informacją nie można zbyt wiele
zrobić, poza zamartwianiem się. Naukowcy mają nadzieję, że
takich sytuacji uda się w przyszłości uniknąć, poprzez
stosowanie najnowszych badań do testowania funkcjonalności genów.
Na pierwszy rzut
naukowcy wzięli gen BRCA1, ponieważ jego funkcje i budowa są
zdecydowanie lepiej poznane niż w przypadku innych genów
powiązanych z rakiem piersi. W zdrowym organizmie gen BRCA1 koduje
białko, które reguluje naprawy DNA. Osoby, które odziedziczyły
patogenny wariant genu BRCA1 mają zwiększone ryzyko zachorowania na
raka piersi i jajników, ponieważ nie dochodzi do wytworzenia
prawidłowego białka – wówczas regulacja naprawy DNA jest
zaburzona, co prowadzi do akumulacji mutacji genetycznych.
Jednak nie wszystkie
warianty BRCA1 są patogenne. Problem polega na tym, że naukowcy nie
mogą powiedzieć pacjentom, czy dany wariant jest szkodliwy, dopóki
nie zostanie od zidentyfikowany u odpowiedniej ilości ludzi i nie
zostanie sporządzona odpowiednia analiza dotycząca jego wpływu na
rozwój choroby. Dla bardzo rzadkich wariantów, taka analiza być
może nigdy nie będzie możliwa do zrealizowania.
Naukowcy postanowili
jednak inaczej podejść do problemu – zbadać białkowy produkt
danego wariantu genu. Takie funkcjonalne podejście jest zdecydowanie
lepsze. Białko sprawdza się przy pomocy prostego testu, czy
zachowuje swoje pierwotne funkcje. Poprzez przeprowadzenie testu
tysięcy takich wariantów jednocześnie, naukowcy mogą zbadać
wszystkie warianty w sposób szybki i efektywny. Takie testy nie są
w 100% perfekcyjne – dane białko może się inaczej zachowywać w
ciele człowieka, niż na szalce, w próbówce, czy w modelu
zwierzęcym. Jednak znaczna ilość danych uzyskanych w ten sposób
nadal jest bardzo przydatna naukowcom.
W
przeprowadzonych badaniach zespół naukowców połączył dwa
badania przeprowadzone na istotnej części genu BRCA1 – domenie
RING. Około 58% patogennych wariantów genu BRCA1 posiada mutacje w
tej domenie. Jeden z testów mierzył zdolność RING do przyłączenia
ubikwityny, która z kolei przyłącza się do różnych białek.
Drugi test mierzył, czy domena ta może przyłączyć się do białka
BARD1, kiedy oba białka są produkowane w komórkach drożdży.
Jeśli RING nie wiązała się z białkiem BARD1, to nie mogła
dłużej chronić przed rozwojem raka.
Dane
uzyskane z tych dwóch równoległych testów były także pomocne do
przewidzenia wyników testu zwanego „złotym standardem” w
oznaczeniu funkcjonalności BRCA1. Ten bardziej dokładny test bada
gen na całej długości i jego zdolność do regulowania naprawy DNA
w komórkach i jest miarą najlepszej korelacji pomiędzy ryzykiem
zachorowalności na choroby.
Dane uzyskane w wyniku
przeprowadzonego badania nie są jeszcze gotowe do wykorzystania w
badaniach klinicznych. Są to wstępne dane, które pozwalają
przewidzieć efekt mutacji, jednak muszą one zostać jeszcze
potwierdzone. Zespół naukowców przygotowuje się do badań innych
genów. Wiele wariantów genów powiązanych z autyzmem
zlokalizowanych jest w obrębie genów zaangażowanych w pakowanie
DNA w chromatynę. Badacze opracowali już strategię pozwalającą
badać wpływ poszczególnych wariantów na stopień upakowania
chromatyny. Technologia ta może być także bardzo użyteczna przy
badaniach biochemicznych oceniających funkcjonalność białek np.
do badań interakcji białko-białko, badań enzymatycznych, oraz
badań stabilności białek.
Testy genetyczne robią
się coraz bardziej popularne i są coraz tańsze. Tłumaczenie
danych jest niezbędne, aby dokładnie oszacować ryzyko rozwoju
różnych chorób. Pacjenci decydując się na zrobienie testu
powinni zostać poinformowani, jakie warianty odpowiadają za
poszczególne skutki.
L.
M. Starita, D. L. Young, M. Islam, J. O. Kitzman, J. Gullingsrud, R.
J. Hause, D. M. Fowler, J. D. Parvin, J. Shendure, S.
Fields.Massively
Parallel Functional Analysis of BRCA1 RING Domain Variants.Genetics,
2015; DOI:10.1534/genetics.115.175802